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合成微生物学研究组

研究组长:覃重军,研究员、重点实验室主任

主要研究方向及内容:
课题组长期从事放线菌线型和环型质粒的生物学功能研究,发展了微生物遗传操作和基因组工程改良技术,与大型制药企业合作构建了多拉菌素等工业生产菌株,形成了 “基础—技术—产业,上下求索”的研究特色。自2011年以来开展了重构最小微生物基因组的合成生物学前沿探索研究,在“自上而下”删减和“自下而上”重构简约大肠杆菌基因组方面做了大量的探索,完成了染色体全部复制基因等的人工成簇化、模块化和定量化测试,发展了MEGA、CasHRA等合成生物学使能技术,最近完成了人工创建一条线型和环型染色体的真核酿酒酵母。

研究队伍:
工作人员:钟莉(副研究员)、薛小莉(副研究员)、王韬(助理研究员)、姜鹏(助理研究员)
博士后:邵洋洋
研究生:吴荣海、何亭、马小舒、鲁宁、乔冠军、张琪

年度研究进展:

(1)创建有功能的单线型染色体真核酵母

自然界存在的真核生物细胞含有线型结构的多条染色体,我们以单细胞模式真核生物酿酒酵母为研究材料,将天然含有16条线型染色体的单倍体细胞,通过染色体末端之间的融合和着丝粒的删除,人工创建了只含有单条线型染色体的细胞(SY14)。SY14与野生型相比,细胞中的染色体三维结构发生了巨变,包括着丝粒之间、端粒之间强的相互作用几乎全部丢失,以及67%的染色体之内的相互作用丢失。但是SY14在细胞形态、生长速率、基因组表达、表型组、细胞周期等方面与野生型相似。巨大的单染色体可以支持酵母细胞生长,但是对于环境适应和竞争力下降,减数分裂产生的子代数目减少。这些合成生物学的研究为探索高等生物染色体的进化、以及结构和功能的关系提供了新途径。相关工作已经发表在Nature上。


图1. 创建单染色体酵母的示意图
Fig. 1. Scheme to create the single chromosome yeast

(2)创建单环型染色体酵母

自然界存在的原核生物细胞通常含有环型结构的一条染色体。前期我们将天然含有16条线型染色体的真核生物酿酒酵母单倍体细胞(BY4742),通过染色体之间的融合,人工创建了只含有单条线型染色体的细胞(SY14)。本研究在SY14基础上,进一步创建含有一条环型染色体的酵母(SY15)。SY15与SY14相比,细胞中的染色体三维结构相似。SY15在细胞大小、形态、转录谱、表型组、细胞周期等方面与SY14相似,但是细胞生长速率明显变慢,异常细胞的比例提高,对于多种染色体致突变剂处理非常敏感。可以进行染色体配对形成二倍体细胞,但是不能完成减数分裂,暗示进化上线型染色体比环型染色体更具有优势。有趣的是,敲出端粒酶基因的SY15细胞没有端粒复制基因tel依赖的细胞衰老。相关工作即将发表在Cell Research上。


图2. 线型染色体的环化示意图
Fig. 2. Scheme to circularize linear-chromosome

(3)CRISRP-Cas9介导的多条酵母染色体融合

前期我们将天然含有16条线型染色体的真核酿酒酵母单倍体细胞(BY4742),通过两条染色体之间的逐步融合,人工创建了只含有单条线型染色体的细胞。本研究我们进一步尝试多条染色体的融合,包括3条染色体之间的融合,涉及到同时精确删除4个端粒和2个着丝粒,以及4条(2对)染色体之间的融合。检测发现前者获得阳性克隆的效率为50%,后者达到75%。当利用额外的选择标记时,多条染色体的融合效率可以达到100%。相关工作即将发表在ACS synthetic Biology上。


图3. 三条染色体融合示意图
Fig. 3. Scheme to fuse three chromosomes

年度代表性论文:

  1. Shao YY, Lu N, Wu ZF, Cai C, Wang SS, Zhang LL, Xiao SJ, Liu L, Zeng XF, Zheng HJ, Yang C, Zhao ZH, Zhao GP*, Zhou JQ*, Xue XL*, Qin ZJ* (2018). Creating a functional single chromosome yeast. Nature. 560:331–335.
  2. Shao YY, Lu N, Cai C, Zhou F, Wang SS, Zhao ZH*, Zhao GP*, Zhou J*, Xue XL*, Qin ZJ* (2018). A single circular chromosome yeast. Cell Research. Accepted.
  3. Shao YY, Lu N, Qin ZJ*, Xue XL* (2018). CRISPR-Cas9 facilitated multiple-chromosome fusion in Saccharomyces cerevisiae. ACS Synthetic Biology. 7(11):2706-2708.
 
 
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