尤琳琳，2022年毕业于中国科学院分子植物科学卓越创新中心（植物生理生态研究所），师从张余研究员。在攻读博士学位期间，主要从事细菌转录终止与转录调控的分子机制研究。曾以第一作者（含共同）在Nature、Nature communications（2019，2022）、PNAS期刊发表论文4篇。荣获国家博士研究生奖学金、荃银创新人才奖学金、中国科学院百篇优秀博士论文、中国科学院地奥一等奖学金、中国科学院大学三好学生、第五届华东地区结构生物学会议优秀墙报奖等荣誉，曾受上海市生物化学与分子生物学学会邀请在“First Talk”做报告。

摘要

时间如白驹过隙，转眼已毕业快两年，但那段拼搏的、难以忘怀的青春岁月，每一帧，每一幕，都铭刻在心中。一路走来，有实验失败时的焦虑和痛苦，有文章被拒时的挫败与郁闷，更有突破性研究成果带来的激动与喜悦。正是这些跌宕起伏的瞬间磨砺了我，构筑了我不断追求的动力与底气。科研之路虽然曲折，但只要不忘初心、坚定前行，终能收获属于自己的“柳暗花明”！

高中时，“21世纪是生物的世纪”激励我毅然选择了生物专业，去探究生命的奥秘与规律。大学时，我对这个“既是人类的朋友，又是人类敌人的微生物”充满好奇：从实验课的酿酒、面包制作、奶制品发酵到工业中生物燃料的生产再到致命的人类疾病，为什么小小的微生物具有如此大的本领？所以在考研时，报考了微生物专业。大四实习时，大家谈到利福平仍然是治疗结核病的一线药物，从而勾起我的好奇心：利福平为什么能治疗结核病？通过查阅资料才知道，它是通过抑制细菌RNA聚合酶的转录，从而抑制细菌生存。但具体是怎么抑制的，我那时并没有答案。而恰巧了解到我们所的张余老师，研究的主要方向就是探究细菌RNA聚合酶的转录调控机制，并以细菌RNA聚合酶为靶点开发新型抗生素。于是我联系了张余老师进行实习与轮转，希望能够从事转录调控的机制研究，为抗生素的研发提供结构基础，并希望有朝一日，能够开发一款新型的靶向细菌RNA聚合酶的抗生素，用于临床，造福人类。也正是这一目标，开启了我细菌转录终止与调控的分子机制研究，并让现在的我仍然为之奋斗。

探索未知，挑战难题

近些年，利用晶体衍射和单颗粒冷冻电镜技术，大家对于细菌和真核生物的转录起始和延伸机制有了深刻的认识。但转录的另一个阶段，转录终止的结构生物学研究却进展缓慢，因为转录终止是一个动态亚稳定的过程，很难捕捉稳定的复合物，转录终止各个阶段的机制均未有报道，这是本领域一个难而未解的科学问题。当张老师问我对细菌转录终止的分子机制是否感兴趣，是否愿意挑战时，我的回答是愿意，要做就做本领域最general，最重要的科学问题。就这样，我开始了细菌固有转录终止的分子机制的探究。

积极学习，克服困难

因为我们实验室早期主要是利用晶体衍射技术解析复合物的结构，在冷冻电镜技术方面并无相关积累，所以我首先面临的就是独自使用冷冻电镜，独自收数据的问题。当时的我，对于这个赔不起的“天价”仪器，还是有些胆怯的。从电镜小白到熟练操作，我总结主要靠以下两点：（1）抓住一切可以学习的机会，即线上反复观看理论视频，线下积极向平台老师和其他用户请教；（2）及时记录与总结，俗话说的好，好记性不如烂笔头，这个过程可以加深对相关知识技能的理解，也是学习的重要一环。从心态上面来说，实现从数据收集到数据处理的0到1的突破也是一个克服畏难心理的过程，当你着手去做时，其实困难本身就已经在被解决了。

突破瓶颈，品尝喜悦

克服技术问题后，还算顺利地获得了两个中间态的结构，当我一度认为我会高歌猛进，很快获得下一个重要的中间态时，进度却戛然而止，之后做了大量的生化试验，收集了很多套冷冻电镜数据，但都不是所谓的关键中间态结构，并在长达一年半的时间里面，全都是负结果，整个研究陷入瓶颈期。我也时常在想研究何时能有所突破？这个阶段到底还要持续多久？又或者我是否该就此放弃毕业算了？但内心总有一个不甘心的声音在说：再坚持一下、再坚持一下。在这一阶段，一定要合理设计实验，给出一个确切的结果，告诉自己此路不通。在不断的试错排除中，在张老师的鼓励和指导下，并通过一些文献调研的启发，理性地改进我们所用的DNA与RNA的核酸序列与长度。终于，我们的努力有了回报，捕捉到了一个关键的中间态，并结合生化实验，还原了细菌固有转录终止的全过程，回答了转录终止的关键基础科学问题，并于2023年1月发表在国际期刊Nature上，并得到审稿人“转录终止领域杰出贡献”的高度评价。

虽然这个过程充满了挑战与失败，但更多的是每一次突破后的欣喜。特别是当我们通过不同的方法验证了我们提出模型的正确性，修正补充了前人研究成果的那种自豪与坚定。正所谓，黎明前的夜总是最黑的。每一次坚持，都可能是通向新发现的关键一步。所以，无论困难多大，都不要轻易放弃，继续勇敢地向前走，找到属于自己的那份光。

追逐梦想，步履不停

博士毕业后，我来到以抗生素之父Waksman命名的研究所从事博后研究，继续探究细菌的转录调控机制和开发新型的靶向RNA聚合酶的小分子抑制剂，为超级耐药菌的治疗贡献一份自己的力量。未来的路肯定还会充满荆棘，但经历过百般磨砺的我早已经不再害怕，此后的每一步也必将走得更加有力而坚定，我想这也是科研成果之外，我更大的收获！

最后，愿每一位科研人，都能披荆斩棘，乘风破浪。

尤琳琳与其导师张余

尤琳琳